加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校的生化學(xué)家近日繪制出合成端粒酶（核糖體蛋白酶）的主要蛋白質(zhì)及RNA（核糖核酸）的結(jié)構(gòu)，從而揭示了這種對于醫(yī)治癌癥與衰老具有十分重要意義的酶的合成機(jī)理。研究成果刊登在7月13日出版的《分子細(xì)胞》雜志上。
 
長期以來，由于端粒酶與癌癥及衰老有很大關(guān)系，所以一直吸引著科學(xué)家的關(guān)注。2009年，發(fā)現(xiàn)端粒及端粒酶是如何保護(hù)染色體的科學(xué)家獲得了諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎。但迄今為止，學(xué)界對其構(gòu)造和三維結(jié)構(gòu)卻所知甚少。
 
項目主要成員瑪哈幸早在4年前進(jìn)行博士后項目研究時發(fā)現(xiàn)，組成端粒酶的關(guān)鍵蛋白——p65蛋白由一對又硬又軟的長鏈按照一定規(guī)則纏繞在一起形成。每一個p65蛋白底端都有一個松軟、不規(guī)則的尾巴，這個具有柔韌性的尾巴主要負(fù)責(zé)端粒酶RNA鏈的彎曲性，以便為綁定其他蛋白質(zhì)建造一個支架。但至今沒有人知道p65蛋白是如何綁定RNA的，也沒人能夠繪制出其結(jié)構(gòu)圖。
 
在新研究中，研究人員選擇一種可在淡水池塘里找到的單細(xì)胞微生物四膜蟲作為研究對象。和人類一樣，這種單細(xì)胞原生動物的基因代碼均被儲存在排列整齊的染色體DNA（脫氧核糖核酸）長鏈上，端粒酶幫助建造其染色體的底端，即染色體底部保護(hù)帽，以阻止DNA退化。
 
加州大學(xué)洛杉磯分校分子生物研究所教授、項目主要負(fù)責(zé)人朱莉·費貢介紹說，細(xì)胞的每次分裂都會導(dǎo)致底端萎縮，經(jīng)過數(shù)次分裂之后，底端將被損壞，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。若細(xì)胞端粒酶的活性一直處于高水平，那么它會時時重建DNA的保護(hù)帽，使它們能夠無限地進(jìn)行自我復(fù)制，并變得長生不死。然而，死亡的細(xì)胞通常被認(rèn)為是不好的。
 
費貢說：“在人體大多數(shù)細(xì)胞中，端粒酶并不具有很高的活性，因為我們并不想讓它們長生不老。”過度活躍的端粒酶會產(chǎn)生一個致命的結(jié)果，那就是導(dǎo)致大量錯誤的DNA繁殖，例如癌細(xì)胞不能自然死亡而在體內(nèi)大量累積。因此，如果找到一種可以關(guān)閉癌細(xì)胞端粒酶功能的辦法，就可以阻止癌細(xì)胞不停地繁衍和擴(kuò)散。
 
終止一種酶的功能通常有兩種方法，其一是終止其活性，其二是阻止其合成。阻止其合成與停止其活性效果是一樣的，因為它不再能夠產(chǎn)生新的細(xì)胞。“我們知道，p65蛋白的尾巴對于它的功能非常重要，但當(dāng)時不清楚原因是什么。”瑪哈幸說，“當(dāng)我們把p65的尾巴剪掉后發(fā)現(xiàn)，端粒酶的合成變得非常有限，沒有尾巴的p65蛋白難以聚集在一起形成酶。”
 
通過X射線衍射晶體分析法和核磁共振光譜分析法，研究人員觀察了p65蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)以及它與端粒酶RNA相互作用的情況。他們發(fā)現(xiàn)，基于合成的需要，p65蛋白松軟的尾巴變成了一個堅硬的撬棍，撬開了RNA雙螺旋鏈。新變異的蛋白質(zhì)尾巴將RNA彎曲成一個新的形狀，使之能夠綁定構(gòu)成端粒酶的主要成分，一種稱之為逆轉(zhuǎn)錄酶的蛋白質(zhì)TERT。
 
p65蛋白質(zhì)不僅將RNA的兩個部分緊緊結(jié)合在一起，以便于TERT蛋白質(zhì)的附著，而且將RNA鏈尾端折疊起來，以便在端粒酶合成前保護(hù)它們。若沒有蛋白質(zhì)外殼的保護(hù)，“裸露著”的RNA不僅容易降解，而且會被其他酶吞噬。瑪哈幸指出：“數(shù)據(jù)顯示，這種蛋白質(zhì)尾翼對于綁定人體內(nèi)所有類型的RNA皆具有非常重要的作用。”