Wnt信號通路決定胚胎干細胞來源的視網膜前體細胞眼內移植的療效和成瘤性研究的新進展

3月25日，學術期刊《The Journal of Clinical Investigation》在線發表了交通大學醫學院基礎研究院分子發育生物學研究室金穎課題組與同濟大學醫學院徐國彤課題組合作完成的題為“WNT signaling determines tumorigenicity and function of ESC-derived retinal progenitors”的研究成果。論文報道了canonical Wnt信號通路通過調控Tcf7,影響Sox2和Nestin的表達水平，zui終決定胚胎干細胞來源的視網膜前體細胞眼內移植后的療效和腫瘤形成。

視網膜變性疾病，是一類以光感受器和視網膜色素上皮細胞變性和功能喪失導致視功能損害為共同表現，以視網膜細胞的凋亡為重要病理特征的致盲性眼病。據統計，目前世界上約有超過2千萬人患有各種視網膜變性類疾病，是成年人的主要致盲原因。但目前,這類疾病尚沒有有效的治療手段。雖然已有的報道證實了來自小鼠新生兒的視網膜前體細胞（retinal progenitor cells, RPCs）移植治療視網膜變性類疾病的安全性和有效性,但是來源虧缺限制了其應用。胚胎干細胞（embryonic stem cells, ESCs）是胚胎著床前囊胚期的內細胞團在體外特定培養條件下建立的細胞系,能夠分化成為各種類型的細胞,這使得它們具有巨大的研究價值,并可為臨床提供充足的細胞來源。但是,ESCs的發育性和持續的自我更新能力,也使得細胞移植的安全性特別引起人們的關注。如何將ESC在體外誘導分化為既能有效地修復損傷，又不具有成瘤危險的狀態是成功地應用干細胞治療疾病所面臨的關鍵問題。

博士研究生崔璐、管圓利用視網膜變性小鼠模型移植實驗，結合全轉錄本芯片的檢測,發現 canonical Wnt 通路在胚胎干細胞來源的視網膜前體細胞（ESC-RPCs）中的異常激活及在調控治療效果和腫瘤形成中的關鍵作用。他們的研究證明，在細胞移植前，應用Wnt抑制劑處理ESC-RPC能顯著地提高移植細胞對動物視力的保護作用和減少移植細胞引起的腫瘤形成。在針對 canonical Wnt 通路對 ESC-RPCs 的分化和致瘤性的調控作用及其機制的深入研究中, 他們發現canonical Wnt 通路的下游Tcf7,直接調控Sox2和Nestin的表達水平從而參與調控神經分化和腫瘤形成的過程。當在ESC-RPCs中,沉默Tcf7 或Sox2 或Nestin都能夠有效地降低腫瘤的發生率,同時提高供體細胞的整合及宿主視功能的恢復。該研究證明Wnt-Tcf7-Sox2-Nestin信號通路在調控ESC-RPC移植后的整合和腫瘤形成中的重要作用，也為臨床上移植 ESC 來源的細胞治療視網膜變性類疾病和其它神經退行性疾病奠定了重要的基石。該研究被JCI選為封面論文，并有評論文章在同期發表。

該課題獲得國家*、國家自然科學基金委及*先導項目的經費資助。
 Wnt信號通路決定胚胎干細胞來源的視網膜前體細胞眼內移植的療效和成瘤性研究的新進展