MSN交談
您所在位置：請輸入產品關鍵字：
丁健研究組文章獲急性B細胞性白血病研究新進展
點擊次數：742 發布時間：2014-12-20
急性B淋巴細胞性白血病（B cell acute lymphoblastic leukemia, B-ALL）在兒童腫瘤中發病率zui高，約占兒童急性白血病的75%～80%。目前B-ALL藥物治療以*藥物為主，包括長春新堿(VCR)、柔*(DNR)、阿糖胞苷(Ara-C)和*(CTX)，但這類藥物毒副作用強，對患者傷害大，限制了其運用。近年來，隨著分子生物學和細胞生物學研究的發展，針對B細胞性白血病重要分子事件的靶向治療成為新的熱點。B細胞型白血病中PI3Kδ激酶高度活化，其介導的細胞信號通路是腫瘤細胞生長存活所必需，*PI3Kδ特異抑制劑Idelalisib已于今年7月在美國成功上市，用于治療3種B細胞性白血病（CLL，FL, SLL），但其作用機制并不*明確。
中國科學院上海藥物研究所丁健研究組研究人員聯合美國Xcovery公司和上海兒童醫學中心等多家單位，根據PI3Kδ的晶體構象，設計并合成了具有與PI3K全新結合模式的小分子抑制劑X-370。該化合物在分子和細胞水平均高度特異性靶向PI3Kδ，并對B-ALL原代細胞具有顯著的增殖抑制作用。發現X-370通過靶向PI3Kδ抑制PI3K/Akt/mTOR通路的同時，抑制PDK/MEK/ERK通路。
更為重要的是，X-370對MEK/ERK信號通路的抑制對于X-370的抗腫瘤活性至關重要，而且只存在于對X-370敏感的B-ALL細胞，提示X-370對于ERK磷酸化水平的下調可作為監控X-370療效的生物標志物。該研究還發現聯合應用MEK抑制劑可顯著提高X-370對耐受原代B-ALL細胞的增值抑制活性。該研究不僅揭示了PI3Kδ抑制劑的新作用模式和抗B-ALL的新機制，同時為該類藥物臨床應用提供了理論依據和策略。