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中科院Cell子刊發表p53研究新發現
點擊次數：431 發布時間：2014-3-29
來自中國科學院的研究人員在新研究中證實，鐵代謝通過引導Heme-p53相互作用，調節p53定位、穩定性和功能調控了p53信號通路。這些研究結果發表在3月27日的《Cell Reports》雜志上。
論文的通訊作者是中科院上海生命科學研究院胡榮貴（Ronggui Hu）研究員，其主要研究方向為蛋白質降解調控與分子識別。
鐵是細胞生存、增殖和代謝*的一種元素，鐵代謝失調可導致包括癌癥和糖尿病在內的大量人類疾病。尤其是，數十年來的流行病學和實驗性研究確定了由遺傳因素或過度飲食攝取導致的鐵過量與多種人類癌癥有關。此外，腫瘤也可通過重編程鐵代謝來獲得生長或轉移優勢，因此人們鐵螯合劑或鐵轉蛋白受體中和抗體視作是一類安全、有效的*策略。
然而，一些臨床前和臨床研究證實鐵剝奪只能抑制某些選擇性的人類惡性腫瘤而對其他的癌癥類型無效，目前對于這種選擇性的潛在機制仍不清楚。因此，全面闡析鐵過量促成腫瘤發生的機制，以及鐵剝奪選擇性效應的分子基礎不僅能夠增進我們對于癌癥生物學的理解，還可以改進靶向*方案從而獲得更好的臨床結局。
腫瘤抑制因子p53具有抑制腫瘤發生、和調控DNA損傷修復、細胞周期阻滯及腫瘤*反應等多種功能。近期的研究確定了p53是調控及相應細胞代謝的細胞中樞。此外，p53蛋白還是細胞響應氧化還原信號的主要調控因子。迄今為止，已有少數的小分子如NAD+和ADP被確定為是p53蛋白的生理配體，調控了一組p53靶基因的轉錄（延伸閱讀：哈醫大劉連新教授Nature子刊癌癥新文章 ）。
但到目前為止，仍不清楚p53是否有可能結合了代謝產物或信號信使等其他的細胞小分子，直接感應細胞氧化還原信號。鑒于p53在調控腫瘤發生以及基因毒性壓力細胞反應中的顯著作用，研究人員著手調查了鐵過量對于p53信號的影響，以及促成鐵超負荷相關的腫瘤發生的機制。他們還利用細胞和動物模型研究了鐵剝奪*選擇性效應的潛在分子決定因素。
在這篇文章中，研究人員報告稱發現在鐵過量時腫瘤抑制蛋白p53下調。令人驚訝地是，鐵聚卟啉heme結合到p53蛋白上，干擾了p53-DNA互作，由此觸發了p53出核轉運和細胞溶質降解。在致瘤實驗中，研究人員證實鐵剝奪抑制了野生型p53依賴性的腫瘤生長，表明野生型p53信號上調是鐵剝奪選擇性效應的基礎。
這些研究結果確定了鐵/heme內穩態和p53信號調控之間的直接關聯，不僅提供了鐵過量相關癌癥發生機制的相關認識，這些新研究發現或許還可幫助預測及改善鐵剝奪*的結局。