2月1日，學術期刊EMBO Journal（《歐洲分子生物學學會會刊》）在線發表了中國科學院上海生命科學研究院營養科學研究所陳雁研究組的研究成果PAQR3 controls autophagy by integrating AMPK signaling to enhance ATG14L-associated PI3K activity。該研究發現，高爾基體膜蛋白PAQR3可以調控營養感應調控細胞自噬的新機制，揭示在葡萄糖饑餓的情況下，活化的AMPK可以磷酸化PAQR3的第32位，進而促進ATG14L相關的三型PI3K的激活以及自噬小體的形成。

自噬，是指細胞消化自身蛋白質或細胞器的一種自食現象。通過這種防御和應激調控機制，細胞可以降解、消除和消化受損、變性、衰老和失去功能的細胞器和變性蛋白質等生物大分子，從而實現細胞本身的代謝需要和某些細胞器的更新。自噬不僅可以幫助細胞一定程度地抵抗病原體入侵或內毒物損傷，同時也為細胞的重建、再生和修復提供必需原料和能量。然而，作為一個復雜的生物學過程，自噬在哺乳動物細胞中具體的分子調控機制，科學界至今仍在不斷探索中。尤其是自噬的各種上游啟動信號是如何整合和傳遞到自噬下游的“效應器”上的，一直是該領域的核心研究問題之一。

在該研究中，陳雁研究組博士生許大千等人首先發現在細胞處于葡萄糖饑餓的情況下，高爾基體的膜蛋白PAQR3會發生點狀化，并與自噬小體共定位。以此作為突破口，PAQR3被證明直接調控了自噬的活性及自噬體的形成。經過對細胞自噬信號通路全過程的逐一分析，研究人員發現PAQR3對自噬的調控既不通過影響自噬上游信號AMPK及MTOR活性來實現，也不由下游溶酶體降解途徑所介導。zui終，PAQR3調控自噬的靶點被鎖定在ATG14L關聯的三型PI3K復合體上。

一系列的生化及細胞實驗顯示，PAQR3可以結合ATG14L關聯的三型PI3K復合體的核心組分，如Beclin1，ATG14L，VPS34等，而它卻不能與三型PI3K的另外一個關鍵調控蛋白UVRAG相互作用。作為架構蛋白，PAQR3可以組成性地增加Beclin1與ATG14L的相互作用，進而提高促自噬的三型PI3K復合體的相對豐度及其底物PI（3）P 的生成。此外，體外激酶實驗及質譜數據表明，葡萄糖缺失時，活化的AMPK磷酸化PAQR3的第32位。而PAQR3的磷酸化又必須依賴于其與ATG14L的相互作用才能實現。值得注意的是，該位點的磷酸化可以作為PAQR3調控葡萄糖饑餓誘導自噬的開關之一，介導三型PI3K的激活及PI（3）P 的快速生成。“養兵千日，用兵一時”，PAQR3對于自噬的這種雙層調控機制，一方面可以保證細胞在能量充足時既能提前完成對促自噬的三型PI3K復合體的組裝，使其有能力抵御可能到來的饑餓刺激；另一方面，在葡萄糖饑餓的情況下，PAQR3作為自噬的下游感受器之一，接收來自于AMPK的磷酸化信號，并迅速激活ATG14L相關的三型PI3K復合體及提供自噬體原料PI（3）P。

此外，動物水平的研究還發現，由運動模型誘導的肝臟及肌肉組織的自噬在PAQR3全身敲除的小鼠中被明顯地削弱，更為重要的是，年老的PAQR3敲除的小鼠在平衡、握力等行為學實驗中也出現了明顯的退化。

綜上所述，該工作不僅揭示了PAQR3參與葡萄糖缺失所誘導的細胞自噬的分子機制，也為臨床治療和改善神經退行性疾病提供了新的靶點及思路。

該研究得到了華東師范大學教授廖魯劍、中科院上海生科院營養所研究員劉知學及上海中醫藥大學教授柯尊記的大力支持和幫助。該課題得到國家自然科學基金、科技部“973”基金及中國博士后科學基金的支持。

PAQR3對于葡萄糖饑餓誘導的細胞自噬雙層調控模式圖